V hre Desperados III sa na scénu sa vracia pištoľník John Cooper a jeho druhovia. Hra vychádza predovšetkým z pôvodnej hry Desperados: Wanted Dead or Alive a ponúkne rôzne riešenia situácií v misiách.
Desperados III je taktická stratégia v reálnom čase, kde hráč ovláda skupinku maximálne piatich desperádov s unikátnymi schopnosťami čeliacich presile a náročným výzvam. Pri postupe je dôležitá koordinácia postáv, plánovanie a hľadanie dômyselného riešenia. Hra nás zavedie do typických mestečiek na divokom západe, púštnych kaňonov, k močiaru a rieke Mississippi, a to vo dne aj v noci.